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Tumori rari

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I sarcomi dei tessuti molli dell'adulto
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Per la loro rarità, i pazienti colpiti da questi tumori incontrano maggiore difficoltà nell'ottenere una diagnosi adeguata e di conseguenza un trattamento idoneo. Non essendo tumori ad alta incidenza non ci sono infatti i presupposti per sostenere l’utilità, in termini di costo/beneficio, e l’efficacia di un anticipo diagnostico e quindi di un programma di screening. Ci si accontenterebbe tuttavia di una diagnosi tempestiva in quanto le probabilità di guarigione e la scelta del trattamento (demolitivo o conservativo) dipendono principalmente dall’estensione della malattia alla diagnosi.  
Questi tumori, sono neoplasie che si manifestano soprattutto nei giovani, pur non avendo limiti di età, e che colpiscono il tessuto connettivo che si trova ubiquitariamente nel nostro corpo. Più frequentemente sono localizzati a livello degli arti (60%) e del retroperitoneo (15%). Più rari quelli del tronco superficiale (10%) e del distretto testa/collo (5%). I sarcomi viscerali (esofago, stomaco, intestino, utero, ecc) rappresentano il restante 10%. Tra questi troviamo anche il sottogruppo dei tumori stromali gastro-intestinali (GIST).
 
Diagnosi: Il ritardo diagnostico di queste neoplasie trova motivazioni non solo nella loro rarità e nella loro ubiquitarietà ma anche nell’alta frequenza di tumori benigni delle parti molli. E’ consolidata la raccomandazione che le lesioni superficiali superiori a 5 cm e quelle profonde di qualsiasi dimensione vadano indirizzate per una diagnosi patologica ad un centro chirurgico di riferimento.  La tendenza ad accrescersi nel tempo è un’altro criterio da considerare con sospetto, in particolare di fronte a tumefazioni o ingrossamenti, di recente comparsa anche in assenza di sintomi specifici. Per una tumefazione che presenta almeno una delle caratteristiche sopracitate, l'esame più veloce da eseguire è l'ecografia. Se la diagnosi di tumore è confermata o quanto meno fortemente sospettata, occorre consultare il parere di uno specialista, di solito un chirurgo oncologo. Sarà lo specialista a richiedere gli eventuali esami di secondo livello che in base alla sede potranno essere o una risonanza magnetica nucleare o una TAC, entrambe con mezzo di contrasto, o eventualmente l’associazione delle due metodiche. E’comunque assodato che la diagnosi di sarcoma dei tessuti molli dell’adulto debba sempre essere una diagnosi patologica indipendentemente dal sospetto clinico e/o radiologico e di conseguenza è indispensabile procedere con la biopsia della lesione. Questa potrà essere eseguita nell’ambulatorio chirurgico mediante puntura con ago sottile o tru-cut in anestesia locale. Nelle localizzazioni profonde, sarà invece eseguita sotto visione ecografica o TAC guidata. In alcuni casi, la biopsia dovrà essere incisionale ed in tal caso sarà eseguita in un ambiente chirurgico attrezzato. Lo scopo della biopsia è quello di ottenere materiale tumorale sufficiente ad eseguire le opportune analisi di laboratorio per la diagnosi di certezza e di natura della tumefazione (istologia ed immunoistochimica) e quindi per programmare il piano terapeutico. La possibilità di ottenere una diagnosi sicura, è dipendente dalla quantità e dalla qualità del tessuto prelevato e non è scevra di possibili esiti nefasti come la disseminazione tumorale lungo il tramite bioptico. È quindi consigliabile, nonostante si tratti di procedure di semplice e rapida esecuzione, ricorrere a strutture con provata esperienza nella gestione chirurgica e terapeutica dei tumori maligni in generale e dei sarcomi in particolare.
 
Terapia: La scelta del trattamento dipende dal tipo istologico (o sottogruppo patologico), dal grado di differenziazione, dalle dimensioni e dalla sede del tumore, nonché dall'età del paziente e dalle sue condizioni generali. La chirurgia, rappresenta il principale trattamento curativoe si rivela tanto più efficace e meno traumatico quanto più la diagnosi è precoce. L’intervento dovrebbe essere eseguito in strutture dove c'è quell’esperienza necessaria ad affrontare qualunque situazione clinica.
La chirurgia viene integrata in casi specifici con la chemioterapia e radioterapia. Nella malattia localmente limitata ma ad alto rischio biologico (di recidiva e metastasi), la chirurgia abbinata alla radioterapia permette oggi di ottenere il controllo locale della malattia con buoni risultati nel 85-90% dei casi a 5 anni. Ciò si verifica se il chirurgo è riuscito a raggiungere margini di qualità (liberi da malattia). Specialisti qualificati ed esperti possono inoltre garantire minori danni funzionali ed estetici derivanti dalla chirurgia (esiti).
Se la radioterapia  postoperatoria ha ottenuto un ampio consenso anche il suo utilizzo prima dell’intervento chirurgico può risultare vantaggioso in casi problematici, al fine di limitare un atto chirurgico demolitivo (invalidante). Così pure un trattamento locoregionale prima dell’intervento di radicalizzazione (asportazione completa) della neoplasia mediante una perfusione d’arto in ipertermia con farmaci antiblastici (chemioterapici) può consentire la conservazione dell’arto, versus l’amputazione. Il ruolo della chemioterapia precauzionale è invece ancora oggi oggetto di controversie e di studi clinici per valutarne la reale efficacia. I farmaci più attivi nei sarcomi dei tessuti molli dell’adulto sono l’epirubicina e l’ifosfamide. Nei sarcomi delle parti molli globalmente considerati non esistono attualmente evidenze scientifiche che un trattamento chemioterapico “precauzionale”dopo chirurgia radicale (quindi adiuvante) sia superiore alla sola chirurgia. Ci sono tuttavia evidenze cliniche che tale strategia possa ritardare la comparsa di una recidiva e pertanto, un trattamento chemioterapico postoperatorio in caso di sarcoma dei tessuti molli ad alto rischio biologico (grado elevato, dimensioni superiori ai 5 cm e sede profonda) è sempre più spesso proposto.
Quando la malattia è inoperabile la si definisce avanzata (localmente o metastatica se la malattia si è diffusa in sedi e organi distanti da quello di origine). In questo caso vi è consenso che possa essere proposto un trattamento chemioterapico, radioterapico o la combinazione di entrambi con l’intento di ridurre la massa tumorale, in previsione di una chirurgia sull’eventuale residuo di malattia.
I pazienti con sarcomi delle parti molli, presso l’Ospedale “GB. Morgagni – L. Pierantoni” di Forlì, possono oggi contare sulla presenza di tutte le figure professionali specialistiche chiave nella gestione diagnostica e terapeutica del caso, dall’oncologo medico, al chirurgo oncologo ed ai servizi di radioterapia, diagnostica per immagini, medicina nucleare e istopatologia e quindi entrare in un percorso multidisciplinare coordinato.
 

GIST
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I tumori stromali gastrointestinali (GIST), nonostante siano forme rare, rappresentano la più frequente neoplasia mesenchimale del tubo digerente. Sono tumori di individuazione recente, definiti grazie ai progressi della biologia molecolare e dell’immunoistochimica (mutazione del gene c-kit). 

Diagnosi: Per confermare con certezza un GIST è necessario l’esame patologico morfologico al microscopio e l’immunoistochimica (ricerca del CD117 o c-kit) di un campione del nodulo sospetto. CD117 è generalmente positivo, sebbene circa il 5% dei GIST sono CD117-negativi. La conta mitotica ha un valore prognostico (indice di aggressività biologica, correlata al rischio di recidiva dopo trattamento), così come l’analisi mutazionale; questa, inoltre, può confermare la diagnosi di GIST in casi dubbi (specie in casi di sospetto GIST CD117-negativo). Altri comuni indici correlati al rischio biologico sono le dimensione del tumore, la sua localizzazione e i margini della chirurgia (includendo la rottura del tumore, se si è verificata). In generale, i GIST gastrici hanno una prognosi migliore di quelli del piccolo intestino o dei GIST rettali. Il rischio stimato per sottogruppi è però basato su una singola analisi retrospettiva e perciò necessita di ulteriori conferme.

La biopsia può essere eseguita endoscopicamente quando il nodulo si presenta a livello gastroesofageo o duodenale ed è di dimensioni superiori ai 2 cm. In caso di lesioni più piccole, il solo modo per fare una diagnosi istologica è l’asportazione chirurgica (laparoscopica o laparotomica) del tumore. Tuttavia, piccoli noduli sono più spesso tumori benigni oppure GIST a basso rischio biologico. In questi pazienti, è solitamente indicato eseguire una ecografia endoscopica e poi eventualmente una osservazione clinica programmata, riservando l’escissione chirurgica e/o la biopsia a quei casi in cui il tumore ha dato prova di aumentare di dimensioni nel tempo.

La biopsia o l’asportazione sono invece raccomandati nei noduli di dimensioni superori a 2 cm, in quanto se trattasi di GIST, questi implicano un rischio biologico più elevato.

Nei noduli rettali (o del distretto retto-vaginale o prostatico-rettale) la biopsia o l’asportazione chirurgica sono raccomandate dopo ecografia endocavitaria (vaginale o rettale o entrambe) indipendentemente dalla dimensioni del tumore, in quanto il rischio biologico è più elevato e i rischi di menomazione funzionale sfinteriale per interventi chirurgici radicali sono maggiori.

Se il nodulo non è valutabile endoscopicamente (per sedi non raggiungibili dall’endoscopio), l’approccio diagnostico standard è l’escissione laparoscopica o laparotomia. Nel caso però di masse voluminose, dove l’estirpazione chirurgia probabilmente comporterebbe una resezione multiviscerale o un significativo sacrificio funzionale, è raccomandata invece la biopsia. Questo atteggiamento è necessario per pianificare il miglior trattamento in base alla diagnosi istologica (microscopio) e può evitare interventi chirurgici per malattie che non la richiedono o permettere trattamenti farmacologici preoperatori per ridurre l’entità e la demolizione chirurgica. I rischi della biopsia (disseminazione della malattia attraverso il tramite, sanguinamento o lesione di organi) è trascurabile se si esegue la procedura in strutture specializzate ed esperte.

Una volta eseguita una diagnosi di certezza, si procede alla stadiazione della malattia. Nella maggior parte dei casi, il tumore avanzato e/o le recidive interessano il peritoneo e il fegato. La TAC addominale e pelvica con contrasto è la modalità di scelta sia per la stadiazione preterapeutica che per l’osservazione post-chirurgica. Nei casi di GIST a localizzazione pelvica (rettale, retto-vaginale o prostatico-rettale) la risonanza magnetica è spesso necessaria. La TAC o la lastra standard del torace e le analisi di laboratorio di routine completano la messa a punto della stadiazione del paziente asintomatico. La tomografia ad emissione di positroni con fluorin-18-fluorodeossiglucosio (PET-FDG) è necessaria per accertare precocemente la risposta del tumore ad un eventuale trattamento farmacologico preoperatorio (neoadiuvante).

Terapia: nei GIST localizzati, il trattamento standard è costituito dalla resezione chirurgica radicale con margini negativi (assenza di malattia microscopica). Non vi è relazione tra estensione della resezione e sopravvivenza (Evans et al., 1985). In base alla sede ed alle dimensioni del tumore, l’approccio è differente. Per le localizzazioni gastriche < 5 cm si può procedere a una resezione parziale (atipica, senza necessità di ricostruzioni gastro-intestinali), mentre per quelle > 5 cm è più spesso opportuna una resezione gastrica tipica (con confezionamento di interventi ricostruttivi della continuità gastro-intestinale). Tuttavia, la scelta dipende anche dall'esito funzionale dell'intervento: una resezione parziale può talvolta determinare un ostacolo, per stringimento, del transito alimentare attraverso lo stomaco (stenosi). Ciò si verifica soprattutto in lesioni, anche di dimensioni limitate, prossime alla giunzione gasto-esofagea; in tal caso è meglio optare per una gastro-resezione (Wayne e Bell, 2005). In pazienti selezionati e per GIST dello stomaco che per sede e dimensioni richiederebbero un sacrificio funzionale significativo, l’alternativa è un trattamento preoperatorio (neoadiuvante) con una nuova classe di farmaci, così definiti a “bersaglio molecolare mirato”. La resezione chirurgica è quindi successiva al trattamento, qualora questo abbia ridotto la massa e facilitato pertanto la sua asportazione in blocco (Cavaliere et al., 2007).

Poiché non vi è di solito coinvolgimento linfonodale, non è raccomandato eseguire sistematicamente l’asportazione dei linfonodi limitrofi (linfoadenectomia). Questo giustifica anche il successo delle resezioni gastriche per via laparoscopica, che equivale, in termini di risultati oncologici, a quello degli interventi chirurgici “a cielo aperto” (Catena et al., 2008) ma con minore invasività, in particolare della parete addominale e del sistema immunitario.

Anche per le localizzazioni duodenali la scelta dell’intervento chirurgico dipende dalle dimensioni e dalla sede del tumore. In alcuni casi si può procedere per via laparoscopica ad interventi limitali; in altri, invece, si deve ricorrere ad interventi più pesanti e talvolta persino alla duodenopancreatectomia (asportazione del blocco duodeno-pancreatico). Come in altre sedi critiche, i farmaci “a bersaglio molecolare mirato” potrebbero limitare l’invasività chirurgica in pazienti selezionati.

Per le localizzazioni intestinali si eseguono solitamente delle resezioni segmentarie che possono essere anche approcciate per via laparoscopica.

Più complessa è la gestione dei GIST a sede esofagea; il trattamento preoperatorio (neoadiuvante) con farmaci “a bersaglio molecolare mirato” può anche qui limitare l’entità della resezione e migliorarne la radicalità (Blum et al., 2007).

Nei GIST del retto la terapia neoadiuvante può evitare al paziente il sacrificio dello sfintere anale e quindi un miglioramento significativo della qualità di vita (Ebihara et al., 2008).

Il ruolo dei trattamenti prechirurgici (neoadiuvanti) nei GIST localmente avanzati è quindi oggi fortemente consigliato nei casi in cui la riduzione della massa tumorale possa migliorare in qualche modo il risultato chirurgico, in termini oncologici (radicalità) e funzionali (conservazione della funzione di un viscere o apparato). Infatti, la riduzione di massa ottenuta farmacologicamente prima dell’intervento può limitare sia le complicanze associate alla chirurgia, come il rischio di emorragia o di rottura del tumore sia, e soprattutto, l’entità della demolizione chirurgica. Dopo il raggiungimento della risposta massima al farmaco e prima che compaia resistenza allo stesso, generalmente tra 6 e 12 mesi dall’inizio del trattamento, viene programmato l’intervento chirurgico.

Per quanto riguarda invece il “trattamento molecolare mirato” nei GIST localizzati dopo resezione chirurgica completa, quindi profilattico o cosiddetto adiuvante, l’efficacia di questi farmaci è confermata da recentementi studi clinici, uno dei quali (De Matteo et al. 2007), è stato addirittura chiuso anticipatamente per l'evidente vantaggio in termini di sopravvivenza libera da recidiva (97 vs 83 %) del gruppo trattato per 1 anno con il farmaco vs. placebo. Si attendono ora i dati di altri studi clinici con sorveglianza clinica dopo trattamento più lunga al fine di definire il ruolo di questi nuovi farmaci anche in questo setting di pazienti.

Nelle forme non operabili o solo marginalmente asportabili, il che implica residui di malattia in sede nonostante l’intervento, è raccomandata una gestione multidisciplinare del paziente da eseguirsi in centri esperti nel trattamento di questi tumori.

Il personale dell’U.O. Chirurgia e Terapie Oncologiche Avanzate è da anni impegnato al trattamento di questa particolare tipologia di tumori, a cui ha dedicato, oltre a periodici incontri di discussione multidisciplinare clinici e scientifici, un ambulatorio specifico per rispondere alle necessità diagnostiche e di sorveglianza clinica dei pazienti affetti da GIST.


NETs
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I tumori neuroendocrini (neuroendocrine tumours, NETs nella dizione inglese) sono un gruppo eterogeneo di neoplasie rare ad insorgenza ubiquitaria derivanti dalle popolazioni cellulari che costituiscono il sistema neuroendocrino, presenti in tutti i distretti corporei. La storia naturale dei NETs a basso grado di malignità è frequentemente caratterizzata da lunghi periodi di quiescenza o di lenta crescita correlati ad un comportamento biologico poco aggressivo. Di contro, alcuni tipi istologici si contraddistinguono per gli elevati indici di proliferazione cellulare e per l'aggressività biologica. I tumori primitivi di piccole dimensioni (<2 cm) sono solitamente asintomatici e spesso un riscontro diagnostico occasionale in corso di esami radiologici. A livello addominale, colpiscono nella maggioranza dei casi, gli organi del distretto gastro-entero-pancreatico. Il fegato è classicamente sede di lesioni metastatiche, spesso multiple.

 Diagnosi: Le manifestazioni cliniche dei NET sono estremamente variabili e spesso dipendenti dall’attività secretiva del tumore (capacità di produrre sostanze chimiche o ormoni), dalla localizzazione anatomica e dalla diffusione della malattia al momento della diagnosi. I sintomi possono essere sia correlati al rilascio di ormoni peptidici da parte del tumore (ossia tipici), sia all’effetto massa nelle forme avanzate (atipici) e quindi alla sede. La classica “sindrome da carcinoide” è tipica delle forme avanzate con lesioni metastatiche multiple. Talvolta, nonostante la presenza di malattia avanzata disseminata, la neoplasia può risultare del tutto asintomatica e riscontrata occasionale in corso di esami eseguiti per patologie o disturbi concomitanti.

La diagnostica per immagini dei NET può contare oggi su tecniche sia radiologiche sia di medicina nucleari molto performanti ed avanzate in termini di sensibilità e specificità. Le moderne apparecchiature TAC e risonanza magnetica sono in grado di visualizzare anche lesioni più piccole del centimetro. La scintigrafia con analoghi della somatostatina (SAS o Octreoscan) e una metodica routinaria è di provata utilità nella diagnosi e nella stadiazione di questi tumori. Inoltre, essa risulta utile per la selezione dei pazienti ada avviare al trattamento con analoghi della somatostatina, nonché per la sorveglianza clinica dopo asportazione chirurgica. Di recente introduzione nella pratica clinica, con promettenti e utili informazioni aggiuntive, sono oggi le moderne tecniche di tomografia ad emissione di positroni (PET) con DOPA o Gallio DOTANOC, tanto da essere raccomandate in un numero crescente di pazienti, sia per fini diagnostici che preterapeutici.

Le lesioni metastatiche di NET addominali si riscontrano solitamente a livello dei linfonodi limitrofi e al fegato. Sono solitamente secondarie a tumori primitivi di diametro superiore ai 2 cm e quindi solitamente riscontrabili con le moderne metodiche di diagnostica per immagini. Piccoli tumori occulti possono tuttavia manifestare metastasi a distanza e rendersi evidenti anche dopo anni dalla prima diagnosi oppure rimanere nascosti.

 Terapia: Nei NET in generale, la scelta terapeutica varia in base alla diffusione (stadiazione) della malattia alla diagnosi e alla presenza e severità dei sintomi. Attualmente il migliore trattamento si basa sulla collaborazione multidisciplinare: la strategia terapeutica va infatti concordata e scelta tenendo in considerazione le varie opzioni, tra cui la resezione chirurgica, la chemioterapia sistemica,  la bioterapia con analoghi della somatostatina e interferone, la radioterapia recettoriale.

Nelle forme metastatiche al fegato, il trapianto epatico, la termoablazione e la chemioembolizzazione trans-arteriosa (TACE) possono essere valutate caso per caso.

La chirurgia radicale nei tumori primitivi e secondari, in pazienti operabili e con malattia completamente asportabile, rimane l’atto fondamentale per ottenere la guarigione e la lunga sopravvivenza del paziente.

Nella malattia metastatica la terapia di 1a linea è rappresentata dalla somatostatina /- Interferon alfa, che hanno anche effetto sui sintomi legati alla sindrome da caricnoide. Nelle forme avanzate, la chirurgia può comunque trovare indicazioni sia per limitare i sintomi (sia tipici che atipici) sia per migliorare la qualità di vita se non allungarne la sopravvivenza (Samiento et al., 2003).

Il personale dell’U.O. Chirurgia e Terapie Oncologiche Avanzate è periodicamente impegnato nella pianificazione e decisione terapeutica dei pazienti affetti da NET, mediante discussione multidisciplinare e confronti plurispecialistici istituzionalizati.

sono un gruppo eterogeneo di tumori che appartengono alla ristretta famiglia delle neoplasie rare. La loro incidenza in Italia è infatti di soli 2 casi su 100.000 abitanti/anno ovvero circa 1.500 nuovi casi annui.


( a cura di D. Cavaliere)
Ufficio WEB